Cốt truyện của Yu-Gi-Oh! GX xảy ra vào 10 năm sau của Yu-Gi-Oh! phần đầu. Lúc này Yugi Muto đã trở thành một tượng đài bất diệt trong làng bài ma thuật. Nhân vật chính của Yu-Gi-Oh! GX là Yuki Judai, một thiếu niên đam mê bài ma thuật quyết tâm trở thành Vua đấu bài. Yuki Judai là học viên của học viện song đấu, một học viện chuyên đào tạo các đấu thủ bài ma thuật từ căn bản tới cao cấp. Judai với quyết tâm trở thành đấu thủ số một thế giới, đã chấp nhận lời thách đấu từ mọi đối thủ, bao gồm cả bạn bè cậu.
Không như Yu-Gi-Oh! với phần mở đầu bao gồm nhiều thể loại trò chơi mạo hiểm khác nhau, Yu-Gi-Oh! GX chỉ tập trung vào phần đấu bài ma thuật, với rất nhiều loại bài phép thuật và quái vật mới được giới thiệu, cũng như các cách kết hợp sáng tạo mới.
Mặc dù Yu-Gi-Oh! GX dựa trên anime nhưng nội dung của truyện hoàn toàn khác hẳn và không có liên quan gì với nội dung của anime.

Tóm tắt Yu-Gi-Oh! GX chương mới nhất:

Yu-Gi-Oh! GX chương 44 – Các bài thủ tập trung cho vòng chung kết tại học viện. Fubuki đấu với Crocodile một trận bên ngoài.